□ 雷山

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体外诊断试剂说明书（以下简称说明书）具有展示产品的性能、指导客户使用和保存，以及作为监管依据和工具三项作用。

2007年，《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（2007版）等文件出台。2014年，《体外诊断试剂注册管理办法》《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（2014版）发布。2007版说明书编写指导原则参考了国际临床化学联合会关于体外诊断试剂盒标签和说明书的书写要求，2014版说明书编写指导原则则在2007版的基础上进行进一步修改。两版说明书编写指导原则规范了各种类体外诊断试剂产品说明书编写的框架和基本内容，具有普适性。同时，具体产品的指导原则如《新型冠状病毒（2019-nCOV）抗原检测试剂注册审查指导原则》在《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的框架下，结合产品的具体特点，对此种类产品的说明书编写作出了特殊性和针对性的要求。

近年来体外诊断试剂产业飞速发展，产品种类不断丰富，检验方法逐步从纯手工法到半自动化、全自动化方法，自测产品需求不断增加，产品更新换代加快等，都给说明书指导原则编写带来挑战。

全自动检测系统的普及使得【检验方法】项下需编写的内容发生改变

在手工法或是半自动化时期，需检验人员依据说明书【检验方法】中列出的操作步骤进行试剂的配制、混合、在固定温度孵育、冲洗等，接着进行人工输入检测仪器参数的设置、绘制校准曲线，得到检验结果；或者需要依据仪器显示的数字进行人工计算。而全自动检测系统只需在设置好反应参数后将样本放到固定位置，检验人员不需要手动操作便可获得检验结果。在这种情况下，全自动检测系统中仪器的参数设置反而是检验人员需要关注的。此外，从监管的角度出发，体外诊断试剂的反应体系需要进行重点关注。因此，【检验方法】项下内容应体现样本的用量、试剂各组分的用量、反应参数的设置。

【主要组成成分】项下需载明的主要组成成分有待明确

目前，监管方、申请人和使用者因关注点不同，对哪些成分属于主要组成成分的理解不同。同时申请人基于对申报产品配方的保护，会隐去部分组分，如抗生物素抗体、抗体阻断剂、缓冲液的特殊配方等。这就造成了审评过程中大量针对此项内容书写规范的发补。因此，需要基于目前产业情况，平衡知识产权保护和监管需求，明确说明书【主要组成成分】项下需载明的具体内容。

校准品和检测试剂的不匹配问题

检测试剂本身并不具有量值的赋值功能，需依赖校准品所绘制的校准曲线对检测样本进行赋值。生产厂家在试剂研发过程中，依照相应的指导文件建立量值传递的溯源链，逐步将有证参考物质、参考方法或企业参考品的量值传递至产品校准品，并计算校准品的不确定度。整个过程属于一个封闭系统，试剂和校准品固定搭配使用。但在实际应用中，部分厂家会提供无证的校准品和质控品配合检测试剂使用，或者A厂家的试剂配套未验证过的B厂家的校准品使用。法规文件规定，校准品和质控品可随检测试剂盒申报，也可单独申报。近几年，越来越多的企业基于商业便捷性和可操作性考虑，会选择单独注册申报校准品和质控品。当试剂和校准品/质控品分开进行注册申报时，若无法进行有效的关联，便会存在脱钩现象。因此，需在检测试剂、校准品和质控品各自的说明书中明确配套使用的其他试剂及其注册证号（备案号）和货号，固定检测系统，为使用人员提供参考。

【适用仪器】项的书写规范仍需提升

检测试剂的性能需联合检测仪器一同体现。我国体外诊断用仪器按照医疗器械管理，与检测试剂分开进行注册申报。一张仪器注册证中可包含多个型号，各个型号之间的差异有可能仅为外壳颜色的不同，也有可能是反应模块的删减和改进。所以，目前要求适用仪器的书写应明确仪器型号。但对于同一型号，均可由一个集团下的多个公司生产。此时，便会面临适用仪器的注册人不同的问题，且在实际执行中，申请人大多以集团简称进行书写。而此项内容是否需要强调适用仪器的注册人仍需慎重考虑。

【产品性能指标】项下内容的完整度不够

随着《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等通用性指导原则的发布实施，体外诊断试剂的评价指标逐渐完善。但在实际审评过程中，申请人并未意识到说明书【产品性能指标】项下的内容是分析性能评估和临床试验的总结内容，需体现研究过程和结果。因此目前大多数申报产品在首次提交时编写过于简单。对此，说明书编写指导原则应针对【产品性能指标】项下的书写内容予以丰富和明确。

说明书的可读性和针对性有待提升

目前我国批准的体外诊断试剂可大致分为专业人员使用的专业产品和普通民众使用的自测产品。两类产品的使用者不同，关注点不同，对书写内容的理解能力也不同，因此说明书的编写重点也应有侧重区分。但目前专业产品和自测产品共用一套说明书编写指导原则，导致了说明书的可读性下降。另外，校准品和质控品有其独特性，且与检测试剂相比书写项目较少，适宜与检测试剂的说明书编写有所区分。

基因测序和人工智能判读软件所带来的监管挑战

基因测序产品可产生大量数据，所依赖的数据库也需要不定期更新。人工智能判读软件会在使用过程中不断完善算法，更新软件版本。面对这两种基于大数据的产品，说明书如何发挥应有的指导用户使用、展示产品性能和成为监管工具的功能仍需探索解决。

基于上述问题，《体外诊断试剂说明书编写指导原则》已于2022年启动修订。基于现行法规和当前认知水平，并考虑过渡稳定性，2022年修订版针对上述部分问题提出了解决方案，部分问题仍需随着产品应用发展不断进一步解决和完善，以更好地保障公众用械安全。

（作者单位：国家药监局医疗器械技术审评中心）

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